Kas ir enterovīrusi un kā tie izplatās

Enterovīrusi ir plaša, klīniski ļoti heterogēna RNS vīrusu grupa, kas primāri replicējas zarnu traktā, bet spēj izraisīt infekcijas gandrīz visās orgānu sistēmās. Tie pieder pie Picornaviridae dzimtas un ietver poliovīrusus, koksaki vīrusus, ECHO vīrusus un numeriskos enterovīrusus (piemēram, EV-A71, EV-D68). Infekcijas ir izplatītas visā pasaulē, īpaši bērnu populācijā, un bieži norit asimptomātiski vai ar viegliem, nespecifiskiem simptomiem.

Enterovīrusi ir nelieli, neapvalkoti, ikosaedriski vīrusi ar vienpavediena pozitīvās polaritātes RNS genomu (~7,4 kb), kas kodē poliproteīnu, kas šķeļas strukturālajos (VP1–VP4) un nestrukturālajos proteīnos. Strukturālie proteīni veido kapsīdu un nosaka serotipu, receptoru saistīšanos un antigēnās īpašības; nestrukturālie proteīni ir iesaistīti replikācijā un imūnās atbildes modulācijā.

Galvenās enterovīrusu sugas cilvēkiem:

• Enterovirus A (EV-A71, koksaki A) – bieži saistīti ar roku-kāju-mutes slimību, var izraisīt neiroloģiskas komplikācijas.
• Enterovirus B (koksaki B, daudzi ECHO vīrusi) – meningīts, miokardīts, perikardīts, pleurodinija, dažādas eksantēmas.
• Enterovirus C (poliovīrusi, citi EV-C) – poliomielīts un poliomielītam līdzīgi sindromi.
• Enterovirus D (piemēram, EV-D68) – elpceļu infekcijas, saistība ar akūtu ļenganu mielītu bērniem.

RNS polimerāzes kļūdainība un bieža rekombinācija izraisa augstu mutāciju biežumu, antigēno variāciju un jaunu genotipu veidošanos, kas var mainīt virulenci un tropismu. Neapvalkotā struktūra nodrošina augstu rezistenci ārējā vidē – vīrusi ir izturīgi pret kuņģa skābo pH, daudziem detergenti un žāvēšanu, labi saglabājas ūdenī, fekālijās un uz virsmām.

Galvenie transmisijas ceļi:

• fekāli-orāls (netīras rokas, piesārņots ūdens, pārtika);
• respiratorais (pilienu un gaisa-pilienu ceļš, īpaši EV-D68);
• kontakts ar kontaminētām virsmām un priekšmetiem.

Šī bioloģiskā un antigēnā daudzveidība ir centrāls iemesls, kāpēc klīniskās izpausmes ir tik dažādas un bieži neprognozējamas.

Patogenēze un audu tropisms

Inficēšanās parasti notiek perorāli vai respiratori. Pēc iekļūšanas organismā enterovīrusi sākotnēji replicējas orofaringeālā un zarnu epitēlijā, kā arī ar tiem saistītajos limfoīdajos audos (Pajera plāksnītes, tonsillas). Šajā fāzē bieži ir minimāli simptomi vai viegla febrila saslimšana, taču vīruss jau izdalās ar fēcēm un sekrētiem.

Tropismu nosaka vīrusa spēja saistīties ar specifiskiem šūnu receptoriem (piemēram, CD155 poliovīrusam, ICAM-1, DAF, SCARB2), kā arī intracelulāri faktori, kas atbalsta replikāciju. Dažādi celmi preferenciāli inficē:

• neironus un meninges (poliovīrusi, EV-A71);
• miokardu un perikardu (koksaki B);
• elpceļu epitēliju (EV-D68);
• ādu un gļotādas (koksaki A, EV-A71);
• konjunktīvu (enterovīruss 70 u.c.).

Pēc lokālās replikācijas vīruss nonāk reģionālajos limfmezglos un tālāk asinīs, izraisot primāro vīrēmiju. Vīrēmija nodrošina sistēmisku izplatīšanos uz mērķa orgāniem, kur notiek sekundārā replikācija un attīstās specifiskā klīniskā aina.

Imūnreakcija ietver iedzimto un adaptīvo komponenti. Iedzimtā imunitāte (interferoni, NK šūnas, makrofāgi) ierobežo replikāciju, bet pārmērīga citokīnu izdale var pati veicināt audu bojājumu. Adaptīvā imunitāte – sekretorās IgA antivielas zarnu traktā un neitralizējošās IgG serumā – nodrošina vīrusa klīrensu un aizsardzību pret reinfekciju ar to pašu serotipu. Krustoimunitāte starp dažādiem serotipiem ir ierobežota, tāpēc iespējamas atkārtotas infekcijas visa mūža garumā.

Audu bojājums rodas:

• tiešas citolīzes dēļ (vīrusa replikācija un šūnu lizēšana);
• imūnmediēta iekaisuma un iespējamu autoimūnu mehānismu dēļ (piemēram, miokardīts);
• mikrocirkulācijas traucējumu un endotēlija bojājuma rezultātā.

Šo mehānismu relatīvā nozīme atšķiras starp celmiem un saimniekiem, tādēļ arī simptomu spektrs un smagums ir ļoti variabls.

Klīniskās izpausmes pēc orgānu sistēmām

Enterovīrusu infekcijas var skart vairākas orgānu sistēmas vienlaikus. Viena un tā pati enterovīrusu suga dažādiem pacientiem var izraisīt atšķirīgu slimības gaitu – no subklīniskas infekcijas līdz smagai sistēmiskai saslimšanai.

Nervu sistēma

• Aseptisks meningīts – bieži bērniem un jauniešiem; raksturīgas galvassāpes, kakla stīvums, fotofobija, drudzis, slikta dūša. Lumbālpunkcijā – limfocitāra pleocitoze, normāls vai nedaudz paaugstināts olbaltums.
• Encefalīts – apziņas traucējumi, krampji, fokāli neiroloģiski simptomi; smagāk norit ar EV-A71 un citiem neirotropiem celmiem.
• Akūta ļengana paralīze un akūts ļengans mielīts (AFM) – bojājums muguras smadzeņu priekšējos ragos, asimetriska ļengana parēze bez jušanas traucējumiem. Klasiskā forma ir poliomielīts poliovīrusa infekcijas gadījumā. Pēdējos gados aprakstīti EV-D68 un EV-A71 uzliesmojumi ar AFM bērniem, kas klīniski atgādina poliomielītu un var izraisīt ilgstošu neiroloģisku deficītu.
• Hroniskas CNS formas imūndeficīta gadījumā – imūnsupresētiem pacientiem iespējams ilgstošs meningīts vai encefalīts ar sliktāku prognozi.

Elpceļi un acis

• Augšējo elpceļu infekcijas – rinīts, faringīts, drudzis, bieži nespecifiska “saaukstēšanās” aina.
• Apakšējo elpceļu bojājums – bronhiolīts, pneimonija, īpaši ar EV-D68; var izraisīt smagu akūtu elpošanas mazspēju, it īpaši bērniem ar astmu vai citu elpceļu patoloģiju.
• Akūts hemorāģisks konjunktivīts – stipras sāpes acīs, fotofobija, izteikta konjunktīvas hiperēmija, subkonjunktivālas hemorāģijas, ļoti augsta kontagiozitāte un īss inkubācijas periods (parasti 12–48 stundas). To biežāk izraisa specifiski enterovīrusi (piemēram, enterovīruss 70) un arī citi vīrusi, nevis visi enterovīrusi kopumā.

Gremošanas sistēma

Enterovīrusi bieži izraisa febrilu saslimšanu ar iespējamiem gremošanas trakta simptomiem – sliktu dūšu, vemšanu, vēdersāpes, caureju. Retāk klīniskā aina atbilst dominējošam gastroenterītam. Bērnu akūta gastroenterīta galvenie ierosinātāji ir citi vīrusi (rotavīrusi, norovīrusi, adenovīrusi).

Zīdaiņiem un maziem bērniem intensīvas vemšanas un caurejas dēļ var attīstīties dehidratācija ar nepieciešamību pēc rūpīgas šķidruma un elektrolītu balansa uzraudzības.

Āda un gļotādas

• Roku-kāju-mutes slimība – vezikulāri izsitumi uz plaukstām, pēdām un mutes gļotādas, bieži ar drudzi un sāpīgu rīšanu. Tipiski ierosinātāji ir EV-A71 un koksaki A16, bet iespējami arī citi celmi.
• Herpangīna – sīki vezikulāri bojājumi un čūlas mutes dobuma aizmugurē un rīklē ar drudzi un sāpīgu rīšanu.
• Nespecifiski makulopapulozi izsitumi – febrilas eksantēmas, kas var līdzināties masalām, masaliņām vai citiem vīrusu izsitumiem.

Sirds un asinsvadu sistēma

• Miokardīts un perikardīts – biežāk saistīti ar koksaki B vīrusiem. Simptomi: nogurums, elpas trūkums, krūšu sāpes, aritmijas, sirds mazspējas pazīmes. Gaita var būt fulminanta ar pēkšņas nāves risku.
• Dilatējoša kardiomiopātija – iespējama hroniska sekas pēc akūta miokardīta atsevišķiem pacientiem.

Jaundzimušie

Jaundzimušajiem enterovīrusu infekcijas var noritēt īpaši smagi – ar sepses līdzīgu ainu, hepatītu, miokardītu, koagulopātiju un augstu letalitāti. Infekcija bieži tiek pārnesta perinatāli no mātes ar akūtu enterovīrusu infekciju. Šiem pacientiem nepieciešama intensīva novērošana un atbalstoša terapija.

Saimnieka un vides faktori

Vecums un imūnstatus

• Zīdaiņi un mazi bērni – biežāk smagāka gaita, augstāks meningīta, encefalīta, smagas gastrointestinālas slimības un dehidratācijas risks, jo imūnsistēma ir nenobriedusi un mazāk iepriekšējo kontaktu ar enterovīrusiem.
• Jaundzimušie – īpaši augsts smagas, sepses līdzīgas slimības, hepatīta un miokardīta risks.
• Pieaugušie – biežāk viegla vai asimptomātiska infekcija, bet var attīstīties miokardīts, perikardīts, pleurodinija.
• Gados vecāki pieaugušie – smagāka gaita komorbiditāšu dēļ, lielāks komplikāciju risks.
• Imūnsupresēti pacienti – ilgstoša vīrēmija, hroniskas vai atkārtotas infekcijas, hronisks meningīts vai encefalīts, smagas sistēmiskas komplikācijas un sliktāka prognoze.

Iepriekšēja imunitāte un vakcinācija

Neitralizējošās antivielas pret konkrēto serotipu parasti nodrošina ilgstošu aizsardzību pret smagu slimību, taču krustoimunitāte starp dažādiem serotipiem ir ierobežota. Poliovīrusa vakcinācija efektīvi aizsargā pret poliomielītu, bet neietekmē citu enterovīrusu izraisītās slimības.

Ģenētiska predispozīcija un komorbiditātes

Atšķirības iedzimtajā imunitātē (piemēram, interferona ceļa gēnos), HLA tipā un šūnu receptoru ekspresijā var ietekmēt uzņēmību pret konkrētiem celmiem un slimības smagumu. Komorbiditātes, piemēram, kardiovaskulāras slimības, hroniskas plaušu slimības, cukura diabēts, palielina smagas gaitas un komplikāciju risku.

Vides un uzvedības faktori

• nepietiekama roku higiēna un slikta sanitārija;
• augsts cilvēku blīvums (bērnudārzi, internātskolas, militāras vienības);
• sezonalitāte (mērenā joslā biežāk vasarā un rudenī);
• ceļošana un migrācija, kas veicina jaunu celmu ievazāšanu.

Diagnostika

Klīniskās situācijas, kad domāt par enterovīrusiem

Enterovīrusu infekcijas jāapsver:

• vasaras–rudens sezonā bērniem ar drudzi un meningīta pazīmēm;
• roku-kāju-mutes slimības un citu izsitumu slimību gadījumos;
• neizskaidrota aseptiska meningīta, encefalīta, miokardīta, perikardīta, akūtas ļenganas paralīzes vai AFM gadījumos;
• akūta hemorāģiska konjunktivīta uzliesmojumu laikā.

Diferenciāldiagnozē jāizslēdz bakteriāls meningīts, herpesvīrusu encefalīts, gripas un citu respiratoru vīrusu infekcijas, masalas, masaliņas, parvovīrusa B19 infekcija, sepses un citu etioloģiju miokardīts.

Laboratoriskā diagnostika

• RT-PCR – zelta standarts enterovīrusu RNS noteikšanai cerebrospinālajā šķidrumā, fēcēs, rīkles uztriepē, asinīs. Metode ir ātra, jutīga un specifiska. Negatīvs enterovīrusu PCR cerebrospinālajā šķidrumā neizslēdz enterovīrusu etioloģiju, īpaši, ja paraugs ņemts vēlu; šādos gadījumos ieteicams testēt arī fēces un rīkles uztriepes, jo vīruss šajos materiālos var saglabāties un izdalīties ilgākas nedēļas.
• Vīrusa kultūra – iespējama specializētās laboratorijās, bet lēnāka un mazāk jutīga; izmantojama epidemioloģiskai uzraudzībai un tipēšanai.
• Seroloģija – akūtas un rekonvalescentās seruma paraugu salīdzinājums; mazāk noderīga akūtā diagnostikā, bet var palīdzēt retrospektīvai infekcijas apstiprināšanai.

Enterovīrusi var izdalīties ar fēcēm vairākas nedēļas pēc akūtas infekcijas, kas jāņem vērā gan interpretējot pozitīvus rezultātus, gan plānojot infekcijas kontroli.

Ārstēšana un prognoze

Specifiskas, plaši pieejamas pretenterovīrusu zāles klīniskajā praksē nav. Ārstēšana pārsvarā ir simptomātiska un atbalstoša:

• šķidruma un elektrolītu balansa korekcija (perorāli vai intravenozi);
• pretdrudža un pretsāpju līdzekļi (paracetamols, ibuprofēns; bērniem jāizvairās no salicilātiem);
• elpošanas atbalsts smagas akūtas elpošanas mazspējas gadījumā;
• intensīva terapija smaga miokardīta, šoka vai smagu neiroloģisku komplikāciju gadījumā.

Imūnglobulīnu terapija (IVIG) var tikt apsvērta smagās, īpaši neiroloģiskās vai kardiālās formās, kā arī imūnsupresētiem pacientiem, lai gan pierādījumu bāze ir ierobežota un lēmums jāpieņem individuāli. Daži specifiski pretenterovīrusu līdzekļi ir izpētes stadijā un nav rutīnas terapija.

Antibiotikas nav efektīvas pret vīrusiem, bet sākotnēji var būt indicētas, kamēr nav izslēgta bakteriāla infekcija, īpaši meningīta vai sepses aizdomu gadījumā.

Lielākajai daļai pacientu prognoze ir laba, un slimība norit viegli vai vidēji smagi ar pilnīgu atveseļošanos. Paaugstināts komplikāciju un letāla iznākuma risks ir zīdaiņiem, jaundzimušajiem, imūnsupresētiem pacientiem un pacientiem ar smagu neiroloģisku vai kardiālu iesaisti. Poliomiēlitam līdzīgas paralīzes un AFM gadījumā var saglabāties pastāvīgi neiroloģiski deficīti, bet pēc smaga miokardīta iespējama hroniska sirds mazspēja.

Profilakse un sabiedrības veselības aspekti

Higiēna un infekciju kontrole

• regulāra roku mazgāšana ar ziepēm un ūdeni, īpaši pēc tualetes apmeklējuma un pirms ēšanas;
• virsmu un priekšmetu dezinfekcija bērnu kolektīvos un veselības aprūpes iestādēs, izmantojot līdzekļus, kas efektīvi pret neapvalkotiem vīrusiem;
• droša dzeramā ūdens nodrošināšana un fekāliju adekvāta utilizācija;
• pacientu ar smagām respiratorām vai konjunktivālām formām īslaicīga izolēšana, lai mazinātu transmisiju;
• bērnu ar drudzi, akūtiem izsitumiem, caureju vai konjunktivīta pazīmēm neatrašanās kolektīvos līdz akūto simptomu mazināšanās.

Vakcinācija un poliomielīta eradikācija

Plaši izmantotas vakcīnas ir pieejamas pret poliovīrusiem. Inaktivētā poliovīrusa vakcīna (IPV) un dažviet joprojām lietotā perorālā poliovīrusa vakcīna (OPV) ir būtiski samazinājušas poliomielīta izplatību pasaulē. OPV ir bijusi ļoti efektīva poliomielīta ierobežošanā, taču retos gadījumos vakcīnas vīruss var mutēt un kļūt par cirkulējošu vakcīnas izcelsmes poliovīrusu (cVDPV), īpaši reģionos ar zemu vakcinācijas aptveri. Tāpēc daudzās valstīs pāriet vai jau ir pārgājušas uz IPV.

Šīs vakcīnas neaizsargā pret citiem enterovīrusiem. Atsevišķos reģionos izstrādātas un lietotas EV-A71 vakcīnas, kas samazina smagu neiroloģisku komplikāciju risku, taču tās nav plaši pieejamas globāli. Plaša spektra enterovīrusu vakcīnu izstrādi apgrūtina lielais serotipu skaits un antigēnā variācija.

Efektīva enterovīrusu infekciju kontrole prasa laboratoriski balstītu uzraudzības sistēmu, savlaicīgu uzliesmojumu atklāšanu bērnudārzos, skolās un slimnīcās, kā arī sabiedrības izglītošanu par higiēnas nozīmi un pareizu slimnieku izolēšanu. Izpratne par vīrusa bioloģiju, saimnieka faktoriem un vides ietekmi ir pamats mērķētai profilaksei un smagu komplikāciju riska mazināšanai.